“道阻且長，行則將至；行而不輟，未來可期。”
在人類攻克癌癥的漫漫征途中，CAR-T產品的誕生無疑是個重要的里程碑。2017年，兩款CAR-T產品相繼問世，帶領癌癥治療進入了免疫細胞治療的新時代。而在彼時的中國，一些科學家們也在思索，如何讓這些創新的細胞治療產品盡快惠及到中國患者，呂璐璐博士就是其中之一。
呂璐璐博士最早是血液科臨床大夫，主要從事造血干細胞移植臨床工作和間充質干細胞研究。在醫院工作十余年后，她又在大型醫藥企業從事新藥研發和商業化工作十余年時間。期間，正值全球CAR-T治療產品取得一系列突破和進展，這喚醒了植根在呂璐璐博士心中已久的夢想——做中國自主研發的創新細胞治療產品。
“我在國際大型藥企做過許多重磅明星藥物的研發和商業化工作，彼時那些新藥‘R&D’中的‘R（研究）’基本都在海外，只有‘D（開發）’在中國。但在細胞治療領域，我覺得中國企業有能力和資源建立自己的‘R&D’中心，做自主研發的創新產品。”她說。
2018年6月，呂璐璐博士離開了大型醫藥公司，滿懷信心和希望創立了合源生物并擔任首席執行官（CEO），開啟了自己職業生涯的全新旅程。成立三年以來，合源生物已取得了階段性進展。其中，公司首款具有自主知識產權的的CAR-T產品已進入2期臨床階段，并獲得中國國家藥監局（NMPA）授予的突破性治療藥物品種。同時，合源生物還有多種不同類型的前沿細胞治療產品正在開發之中。憑借獨特的優勢，合源生物已得到了十余家投資機構的認可，加上不久前剛剛完成的C輪融資，半年來已融資近10億元人民幣。
近期，呂璐璐博士在接受藥明康德內容團隊采訪時分享了合源生物在免疫細胞治療領域的創新之路，以及她眼中的細胞治療的下一波創新方向。
細胞基因治療：引領新一代創新藥研發
21世紀以來，尤其是在過去的十年間，中國的創新藥研發取得了蓬勃發展，并經歷了多個浪潮。從藥物研發類別來看，第一波公司主要聚焦小分子藥物的研發，第二波公司側重于抗體類大分子生物藥。而合源生物聚焦的則是新藥研發的第三波創新方向——免疫細胞治療。
免疫細胞治療有何獨特性？“與小分子藥物和抗體類藥物作用機制不同，免疫細胞治療是利用人體自身的免疫細胞去治病，藥物是以活的‘細胞’的形式存在，這類前沿療法有望攻克小分子和抗體類藥物無法解決的一些難題，為人類攻克癌癥等疾病提供新武器。”呂璐璐博士介紹道。
對于如何做出創新的免疫細胞治療產品，在醫院和大型醫藥公司積累了20多年豐富經驗的呂璐璐博士有著清晰的目標，那就是堅持前沿創新技術驅動，以滿足臨床需求的產品開發為導向，開發具有中國自主知識產權、且患者用得起的藥品。
從成立之初，合源生物就與中國醫學科學院血液病醫院（中國醫學科學院血液學研究所）等科研院所和臨床中心密切合作。“在小分子、抗體藥物領域，醫院等科研單位在成藥過程中更多的只是承擔注冊臨床研究的角色。而在細胞和基因療法領域，這點非常不同。因為科研院所此前已經做了很多相關基礎研究和源頭創新工作，積累了豐富的經驗和資源，并且會全程參與到藥物成藥路徑和臨床應用的整個環節中。與他們攜手，可以通過優勢互補，加速將中國自主研發的細胞基因治療創新技術轉化為造福患者的創新藥。”呂璐璐博士表示。
該公司的首款產品CNCT19細胞注射液（CD19靶向CAR-T產品）就是源自中國醫學科學院血液病醫院的長期技術創新積累。據呂璐璐博士介紹，CNCT19從早期的單克隆抗體制備到現在，研發已歷時30余年，合源生物擁有其完全自主知識產權。與目前公開的常用CD19靶向CAR-T產品“彈頭”序列不同，合源生物的CNCT19具有獨特的“彈頭”scFv序列，對CD19靶點具有高親和力和高特異性。此處，其胞內信號的共刺激分子是4-1BB，它們可以增強T細胞對癌細胞的殺傷性并提升藥物的安全性。
這些獨特的設計使CNCT19具有良好的療效和安全性，并在臨床試驗中得到了初步驗證。
圖片來源：123RF
2019年11月，CNCT19細胞注射液獲得NMPA批準開展兩項臨床試驗，分別用于治療復發或難治性急性淋巴細胞白血病（r/r ALL）、復發或難治性侵襲性B細胞非霍奇金淋巴瘤(r/r NHL)，這兩項研究均已進展到2期臨床階段。其中，CNCT19用于治療復發或難治性ALL已被NMPA納入突破性治療藥物品種。
突破性優勢如何體現？呂璐璐博士表示，這主要得益于CNCT19在治療成人復發或難治性ALL中取得的出色結果。“成人復發或難治性ALL患者預后非常差。截止目前，全球范圍內還沒有CAR-T產品獲批治療這類患者。我們的CNCT19從前期的探索臨床研究，到后來的注冊1期臨床、2期臨床，完全緩解率（CR）基本都維持在了90%左右，治療效果數據穩健，有望為這類癌癥患者帶來一種全新的治療選擇。”
眾所周知，一款新藥從出生到來到患者身邊，可謂“九死一生”。而CAR-T等細胞治療產品的成藥路徑和臨床應用更是非常復雜，無成熟經驗可循，這一特殊性決定了這一過程勢必面臨更為艱巨的挑戰。
呂璐璐博士也特別指出，對于CAR-T等細胞治療產品而言，成藥路徑充滿挑戰，每一個環節都非常重要，不能有短板，無論哪個環節有短板，都會影響最終成藥。尤其研發和產業化兩方面面臨的挑戰同等重要。
而CNCT19在研發和產業化方面的順利推進，正是得益于合源生物未雨綢繆，在細胞治療產品的產業化方面的核心能力建設。“過去三年，公司利用首款產品CNCT19細胞注射液，完成了細胞治療藥品快速商業化的核心能力建設，包含早期研發能力、工藝開發與質量體系構建能力、臨床開發與注冊推進能力、專利保護能力、商業化準備能力等全鏈條核心能力建設，確保產品能夠快速成藥和上市。”呂璐璐博士表示。
她還舉例：“例如CAR-T產品從醫院端到工廠端再到醫院端的產品生產和供應上，就與抗體類產品不同。CAR-T產品最終的療效性，一方面取決于產品本身，另一方面則取決于醫院及貫穿于醫院和企業的全流程醫學質量控制體系。如果在醫院端沒有建立相應的標準化質量體系，同樣的產品在不同醫院可能會出現不同的結果。因此，貫穿醫院端到企業端的全流程醫學和質控體系建立是CAR-T商業化成功非常重要的一環”。
正是基于這一點，合源生物從開展臨床研究之初就與醫院緊密合作，建立符合標準的全流程醫學質控體系。而在產業化生產方面，合源生物也已獲得了細胞藥物生產基地《藥品生產許可證》，為未來產品的快速上市奠定了基礎。
“通用型”與“實體瘤”，下一個突破
迄今為止，美國FDA已經批準了5款CAR-T產品。今年6月，中國也迎來了首款獲批的CAR-T產品。雖然CAR-T產品的療效已在臨床試驗中得到了驗證，但其復雜的制備流程在一定程度上限制了這類療法的廣泛使用。另一方面，目前獲批的CAR-T產品適應癥均為血液癌癥，CAR-T在實體瘤治療方面仍未取得突破。
作為一家專注于開發包含CAR-T在內的免疫細胞治療產品的新銳公司，合源生物也在探索解決之道。
據呂璐璐博士介紹，目前合源生物已經建立CAR技術平臺、基因編輯技術平臺、誘導多能干細胞（iPSCs）三個技術平臺。依托這些前沿技術，合源生物正在開發單靶點、雙靶點等多種類型的CAR-T產品，以及NK細胞、巨噬細胞等其它類型的免疫細胞治療產品。
“這三個平臺之間是互補、聯動的。基因編輯平臺是改造細胞的工具，是細胞治療中不可或缺的。iPSC平臺可以解決細胞來源的問題。加上CAR技術平臺，三個平臺優勢互補，可以使合源生物建立涵蓋不同類型的細胞治療產品管線，以治療血液癌癥、實體瘤，甚至延伸到自身免疫性疾病、病毒感染等更多的疾病。”她表示。
目前CAR-T產品主要以自體細胞治療為主，其制備過程需要從患者體內獲取T淋巴細胞進行基因工程改造，然后注回患者體內，這一生產流程不但復雜，而且耗時耗力，影響治療的可及性。另一方面，還有部分患者因在前期治療中免疫系統受損，其自體T細胞已不能取得良好的治療效果。
針對上述難題，合源生物正在推動“通用型（off-the-shelf）”下一代細胞治療產品的開發。其中，一個方向是開發“通用型”CAR-T，這種產品主要是通過CRISPR等基因編輯技術敲除T細胞中引起免疫排斥的基因，將其制成沒有免疫排斥的、只特異性殺傷腫瘤細胞的標準化T細胞；另一個方向為基于人體中的其它免疫細胞開發新型細胞治療產品，例如合源生物正在基于iPSCs平臺開發通用型NK細胞治療產品。
不過，呂璐璐博士也指出，“即便未來通用型CAR-T產品到來后，也不能完全替代自體CAR-T產品。兩者之間不是‘非此即彼’的替代關系，而是互補的作用。未來應該會是兩種類型的細胞治療產品共存，以滿足不同患者的治療需求。”
與此同時，合源生物也在開發針對實體瘤的細胞治療產品。CAR-T治療實體瘤的挑戰之一在于難以進到實體瘤細胞內部，即便進去后，活性也會被實體瘤內的腫瘤微環境所抑制。合源生物正在利用因編輯技術對CAR-T細胞進行改造，以使其可以進入到腫瘤組織內部并在那里長期保持活性。另一方面，合源生物也在開發iPSCs來源的CAR-M（巨噬細胞）療法。巨噬細胞是免疫細胞的一種，它不僅可以進到實體瘤組織里面，而且具有一定的殺傷功能。因此，CAR-M療法也具有治療實體瘤的潛力。
未來可期
回顧過往，呂璐璐博士感嘆“萬事開頭難”。她指出：“在中國，免疫細胞創新藥是個新領域，可以借鑒的經驗并不多。在過去的三年間，團隊成員基本是‘摸著石頭過河’，尤其是科研攻關團隊，咬牙攻克一個又一個難關，一步一步把我們的整個核心能力和體系建立了起來。”
過去三年的發展是合源生物的一個起點，而未來則充滿著更多的期待和愿景。呂璐璐博士預期，在接下來的三年里，合源生物有望迎來多項里程碑事件，其中包括首款產品的上市，以及更多管線產品不斷進入臨床階段。而第三個3年，合源生物希望可以借助已經建立的三個前沿技術平臺，打造出更多的創新細胞治療產品，成長為一家全球性的生物制藥企業。
“我認為，未來在細胞基因治療領域，中國企業的全球化會逐步成為一種新常態，這也是合源生物的定位。從2021年年底開始，我們將會有一系列的產品在中美同步申報，逐步將我們的創新產品推向全球。”
呂璐璐博士相信，雖然前路崎嶇且漫長，但合源生物有著無限的勇氣和信心，最終將這些創新療法帶給全球患者。正如她一直信仰的那句老話：“道阻且長，行則將至，行而不輟，未來可期。”
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