成人急性淋巴細胞白血病（ALL）惡性程度高，患者往往面臨復發或難治（R/R）。對于R/R ALL患者而言，國內外數據顯示無論是化療、異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）還是靶向新藥，目前長期生存率均不理想。
嵌合抗原受體-T（CAR-T）療法是白血病領域新興的治療手段，自誕生起便引起了廣泛關注。近期中國白血病治療領域首個CAR-T藥物，也是中國全自主研發的靶向CD19 CAR-T細胞治療產品，納基奧侖賽注射液（CNCT19細胞注射液，Inaticabtagene Autoleucel），用于治療成人復發或難治性B細胞型急性淋巴細胞白血病（R/R B-ALL）已獲得CDE“突破療法”認定、并已納入“優先審評”和“附條件上市”程序。最近，納基奧侖賽注射液關鍵II期注冊臨床研究中的患者接受CAR-T回輸后維持完全緩解（CR）首次超過2年的重磅消息在ALL領域掀起不小的波瀾（詳情請點擊【 “生存源動例｜從“掙扎邊緣”到“長期生存”，且看成人復發或難治性急性淋巴細胞白血病患者如何突破桎梏，獲得新生”】）。R/R ALL患者是否有望迎來“長生存”時代？醫脈通將繼續講述納基奧侖賽為經歷漫漫長夜而不得光明的患者帶來新生的故事，并特別邀請南方醫科大學附屬南方醫院劉啟發教授和合源生物CEO呂璐璐博士進行精彩點評。
風華正茂突遭磨難，CAR-T護航延續青春
剛過20歲，大多數人正處于“恰同學少年，風華正茂”的時期，一位年輕人卻突迎噩耗——確診為Ph陰性ALL。這是一類異質性很大的血液惡性疾病，特征是骨髓、外周血和/或其他器官中未成熟淋巴細胞異常增殖、浸潤。自2017年9月起，根據指南推薦，該患者接受了多藥聯合化療方案治療，但僅4個月便復發；之后接受多種化療方案和大劑量甲氨蝶呤方案交替治療，病情趨于穩定。2021年底，患者再次復發。
R/R ALL患者通常在幾個月內便死亡，這位患者大好青春要戛然而止了嗎？未來走向何方？2022年1月，該患者接受了一針CAR-T（納基奧侖賽注射液）治療， 三個月后患者在緩解狀態下接受造血干細胞移植治療。截至目前，患者仍然保持完全緩解狀態已超過12個月，生存狀況良好。
頂梁之柱遭遇橫禍，CAR-T之光照耀人生
古人云“三十而立”，過了30歲，便有業立，也正是成為家中頂梁柱的時期。另一位患者剛過30歲便被確診為Ph陽性ALL，其治療經歷亦充滿坎坷。2014年9月起，該患者接受酪氨酸激酶抑制劑（TKI）聯合化療治療；2015年初接受第一次造血干細胞移植，同年4月底即復發。隨后調整TKI聯合化療方案治療，于2019年10月接受第二次造血干細胞移植，移植后3個月患者再次復發。
絕境之時，納基奧侖賽臨床試驗為患者帶來曙光。該患者于2022年4月接受一針CAR-T（納基奧侖賽注射液）治療，經過12個月的時間，患者仍保持完全緩解且微小殘留病灶陰性的狀態，基本回歸正常生活。
專家點評
不同的人生，不同的經歷，但在CAR-T呵護下，患者人生故事均得以繼續書寫。對此，劉啟發教授和呂璐璐博士作了精彩點評。
南方醫科大學附屬醫院劉啟發教授：
“復發、難治是ALL治療領域的“攔路虎”，據統計，成人ALL化療后有近50%的患者復發，另有10%的患者誘導治療結束后無法獲得完全緩解CR；患者復發后再次治療往往難以取得滿意的療效。ALL復發的高危因素主要包括：年齡大、發病時白細胞計數、髓外浸潤、對誘導治療方案治療反應差或原發耐藥以及存在高危細胞遺傳學改變等。一旦復發或難治，傳統治療效果通常不佳，ALL患者中位總生存期僅為2-6個月。此外，MRD的狀態是B-ALL治療中非常重要的療效預測指標和治療依據，讓患者能獲得更深的MRD緩解可預防疾病復發，帶來更長生存，如何改善復發難治患者生存預后，是臨床非常關切的話題。
“CAR-T是近年來R/R ALL領域興起的“生力軍”。以納基奧侖賽為例，該藥一項單臂、開放標簽、多中心關鍵性注冊臨床研究結果顯示，39例接受納基奧侖賽輸注的患者（CR+CRi）率高達82.1%，中位隨訪9個月時，中位緩解持續時間（DOR），無復發生存期（RFS）和總生存期（OS）均未達到。且患者無論是否后續接受造血干細胞移植，均能表現出持續緩解和長期生存獲益趨勢。
“上述兩例患者在我中心參加了這項臨床試驗，在CAR-T回輸后隨訪時間均超過12個月，可以說納基奧侖賽為患者及家庭帶來了生的希望，也釋放出此類患者有望實現‘長生存’的信息。相信隨著研究的不斷深入，治療模式的優化更新，未來會有更多R/R ALL患者人生故事得以延續，最終實現長生存。”
合源生物CEO呂璐璐博士：
“我們非常欣喜地看到越來越多的患者在接受一針納基奧侖賽注射液治療后，即可實現持續的完全緩解和無癌生存超過12個月，基本回歸正常生活。我們期待納基奧侖賽注射液的早日獲批上市，為臨床醫生提供更有效的治療選擇，為患者帶來更多長期生存希望。中國白血病領域首個CAR-T產品納基奧侖賽注射液有望年內獲批上市，合源生物正在穩步推進國內各大血液病醫院臨床中心認證、打造完善的商業化供應和全流程追溯體系、以及積極構建創新支付體系等商業化上市準備工作，讓中國患者用得上，用得起，讓更多血液腫瘤患者獲得無癌新生！”
劉啟發 教授
南方醫科大學血液病研究院院長、血液病研究所所長
南方醫院血液科主任、教授、主任醫師、博士生導師
亞太地區血液學會委員
中華醫學會血液學分會副主任委員
中華醫學會血液學分會感染學組組長
中國老年醫學會血液學分會副會長
中國研究型醫院學會細胞研究與治療分會副主任委員
中國醫師協會血液醫師分會常委
廣東省醫學會血液學分會主任委員和細胞治療學會副主任委員
廣東省血液腫瘤首席專家
從1983年大學畢業后一直從事血液腫瘤的診療和相關基礎研究工作，曾在日本東京自治醫科大學作為客座研究員進行白血病分子生物學研究工作。在白血病的分子發病機理、腫瘤免疫治療、造血干細胞移植和免疫功能低下人群感染防治等領域做出較大成績。曾先后主持3項國家重點研發計劃，3項863計劃，10項國家自然科學包括重大/重點項目和20余項省部級課題的研究。相關研究成果獲國家科技進步二等獎1項、省部級科技成果一等獎3項和二等獎5項。在國內外核心期刊發表論文300余篇包括：NCB, Lancet Oncol/Haematol, JCO, PNAS, Blood 和Leukemia等SCI期刊200余篇
參考文獻：
[1] 王建祥. 中國復發難治急性淋巴細胞白血病的治療概況[J]. 中國實用內科雜志, 2021, 41(4): 283-290.
[2] Wang Y, Wei XD, Yan DM, et al. Oral on ASH 2022 (660).
關于合源生物
合源生物創立于2018年6月，是細胞與基因創新技術驅動的新一代生物醫藥企業，深度合作國家一流院所與臨床研究中心，構建以CAR技術平臺、iPSCs技術平臺以及基因編輯技術平臺等為核心的國際化新藥研發創新體系，專注于免疫細胞治療等創新型藥物研發和商業化，致力于打造全球領先的細胞治療藥物研發、臨床轉化與商業化平臺。
公司首個核心產品CNCT19細胞注射液（Inaticabtagene Autoleucel）是具有自主知識產權的靶向CD19的CAR-T細胞治療產品，擁有全球獨特的CD19 scFv（HI19a）結構和國際領先的生產制造工藝，先后獲得國家藥品監督管理局三項新藥臨床試驗許可（IND），用于治療成人復發或難治性急性淋巴細胞白血病、治療復發或難治性侵襲性B細胞非霍奇金淋巴瘤和治療兒童和青少年復發或難治B細胞型急性淋巴細胞白血病，并獲得國家藥品監督管理局藥品審評中心“突破性治療藥物”認定和美國FDA孤兒藥資格認定（Orphan Drug Designation, ODD）。國家藥品監督管理局（NMPA）已正式受理CNCT19細胞注射液治療成人復發或難治性B細胞型急性淋巴細胞白血病的新藥上市申請（NDA）并納入優先審評，有望成為中國白血病治療領域首個上市的CAR-T產品和首個上市的全自主創新的靶向CD19 CAR-T產品。2023年3月，CNCT19細胞注射液用于治療成人r/r B-ALL IND申請也獲得美國食品藥品監督管理局（U.S.FDA）許可。
公司堅持以滿足臨床需求為導向，通過嚴格的細胞治療產品生產和質量體系，為患者打造安全、高效、可及的免疫細胞治療產品，持續打造極具擴展性的具有國際競爭力的創新管線，覆蓋血液腫瘤、實體腫瘤及自身免疫性疾病等非腫瘤疾病領域，涵蓋創新型單、多靶點產品、通用型細胞治療產品等10余種管線產品。此外，公司具有世界一流研發技術平臺，工藝開發平臺，質量控制體系以及商業化生產基地，并且已于2021年6月獲得天津市首張細胞藥物《藥品生產許可證》。公司擁有多項發明專利，入選國家科技部國家重點研發計劃項目即“科技助力經濟2020重點專項項目”。
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