B細胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）是起源于B淋巴細胞的惡性淋巴系統腫瘤，主要包括彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、濾泡性淋巴瘤（FL）、邊緣區淋巴瘤等[1,2]。DLBCL為具有高度異質性的侵襲性腫瘤，惡性程度高、疾病進展快、死亡率較高，嚴重危及患者生命[2,3]。目前在臨床上DLBCL的1線治療主要為免疫化療，可使部分患者獲得治愈，但仍有約40%左右患者1線治療后出現復發或難治[3]。復發/難治性（R/R）DLBCL的治療仍是臨床面臨的嚴峻挑戰。
隨著對DLBCL分子機制的深入了解，針對不同分子機制的新藥及新療法不斷涌現，為R/R DLBCL患者帶來了更多治療選擇。其中嵌合抗原受體T細胞療法（CAR-T）在R/R DLBCL的治療中展現出矚目的應用前景。我國全自主研發的靶向CD19 CAR-T細胞治療產品納基奧侖賽注射液（CNCT19細胞注射液，Inaticabtagene Autoleucel）治療R/R NHL的II期臨床研究目前在開展中。在2022年12月，國家藥品監督管理局（NMPA）正式受理了納基奧侖賽注射液治療成人復發或難治性B細胞型急性淋巴細胞白血病的新藥上市申請（NDA），并納入優先審評，納基奧侖賽有望成為中國治療白血病領域首個獲批上市的CAR-T產品。
納基奧侖賽這一中國原研產品在R/R NHL領域的療效如何？在正在進行臨床試驗的他/她們身上已觀察到療效！這一期醫脈通將帶您了解復發難治的他/她們與納基奧侖賽一起抗擊DLBCL的旅程，并特別邀請中國醫學科學院血液病醫院（中國醫學科學院血液學研究所）邱錄貴教授、鄒德慧教授和合源生物CEO呂璐璐博士進行精彩點評。
治療路坎坷，CAR-T引領難治性DLBCL患者走上坦途
人生無常，2位患者正值壯年卻突遭橫禍，均確診為彌漫大B細胞淋巴瘤-非特指型（DLBCL-NOS）。DLBCL是最常見的NHL亞型，具有高度侵襲性，可以累及任何組織和器官，淋巴結外病變比例可達40%～60%[2,4]。然而雪上加霜，2例DLBCL患者均伴有MYC、BCL2雙表達和TP53缺失等不良預后因素[2]，此類患者通常預后很差，疾病極易進展。
一位年近半百的女性患者確診時為II期，自2019年10月起按照臨床指南推薦使用標準R-CHOP（利妥昔單抗、環磷酰胺、長春新堿、阿霉素、潑尼松）方案治療8個療程，于次年2月獲得完全緩解，然而好景不長，同年8月即復發。隨后該患者接受了多藥聯合化療，但經2個周期的挽救治療后疾病仍未控制并出現快速進展，最大病灶增長至6cm，臨床診斷為難治性DLBCL。
另一位同樣伴有多種不良預后因素的青年女性患者確診時為I期，但其治療之路更加坎坷。自2020年11月起，患者一線先后接受R-CDOP、F-DHAP等3種不同化療方案，經治療后疾病仍未獲得緩解，診斷為原發難治性DLBCL；此后，至2021年2月止患者輾轉接受了包括PD-1（程序性死亡受體-1）在內的三種不同療法，然而仍無法延緩病程的進展。
難治性DLBCL通常預后較差，兩位患者的人生之路都只是接近半程，然而艱辛的治療過程幾乎磨滅了他們的生活希望。兩位患者分別于2020年12月和2021年3月參加了納基奧侖賽治療復發/難治非霍奇金淋巴瘤臨床試驗并接受一針CAR-T細胞回輸，并都在治療后的三個月內達到完全緩解！后續兩位患者在嚴密的監測和病情觀察下，均處于良好的恢復狀態，并且未使用新的抗腫瘤治療。截至目前，兩位患者保持完全緩解狀態已超過24個月，保持無病生存，狀況良好。
求生路漫漫，納基奧侖賽終結淋巴瘤患者二十年艱難治療旅程
從“恰同學少年”時便疾病纏身，經治療獲得緩解后一度以為病情得到有效控制，卻不曾想數十年后腫瘤再次復發！這位自2002年便確診為FL（濾泡性淋巴瘤）的中年患者歷經二十余年的治療，其漫長求醫路令人嘆息，何處才是光明的彼方？
盡管FL是一種惰性淋巴瘤，但Ⅲ/Ⅳ期FL仍不可治愈，部分患者會轉化為大B細胞淋巴瘤或者存在大B細胞成分，這部分患者的治療等同于DLBCL。這位患者在2002年5月確診FL后，接受R-CEOP（利妥昔單抗、環磷酰胺、脂質體多柔比星、長春新堿、潑尼松）方案治療達到疾病穩定，不料卻在2017年復發。患者期間不斷轉換治療方案，但于2020年疾病進展并轉化為大B細胞淋巴瘤，患者共接受過六線、八種多藥聯合化療方案治療，歷經坎坷，但疾病仍不能有效控制，并出現快速進展，入組前累及全身多處淋巴結并伴有2個結外器官的侵犯，腫瘤負荷——腫瘤徑線乘積（SPD）高達13572mm2，診斷為難治性FL轉化的大B細胞淋巴瘤。
漆黑長夜，踽踽獨行，不知黎明何時亮起？納基奧侖賽臨床試驗為患者帶來了希望的曙光！該患者于2020年12月接受納基奧侖賽一針CAR-T細胞回輸，治療第1個月即獲得免疫應答，并于第3個月時獲得完全緩解。至今已兩年，仍保持完全緩解狀態，也逐漸回歸正常生活，不再擔心受怕，納基奧侖賽為難治性FL轉化的大B細胞淋巴瘤患者吃下一顆定心丸！
大咖點評
幾位患者的經歷各有不同，與腫瘤搏斗的過程也充滿艱辛，但大家都在CAR-T的一路守護下，得以繼續書寫各自人生的精彩篇章。對此，邱錄貴教授、鄒德慧教授和呂璐璐博士作了精彩點評。
中國醫學科學院血液病醫院（中國醫學科學院血液學研究所）邱錄貴教授：
“淋巴瘤是中國最常見的惡性腫瘤之一，每年新發病例約10萬，且發病率呈逐年增高的趨勢，靶向CD20單抗藥物的上市延長了淋巴瘤患者的生存，但仍有60%患者會進展到R/R B-NHL，預后差且嚴重危及患者生命。CAR-T療法正在逐步改變B-NHL的治療格局與預后。中國自主研發的納基奧侖賽治療R/R B-NHL取得長生存的病例報告，為我們改變和治愈R/R B-NHL樹立了新的信心。期望臨床早日獲批，讓更多R/R B-NHL患者獲益于此藥物，實現長期生存。”
中國醫學科學院血液病醫院（中國醫學科學院血液學研究所）鄒德慧教授：
“復發/難治一直是阻礙DLBCL治療領域發展的“大山”。據統計，經R-CHOP方案化療只有約60%的患者能治愈；患者復發后再次治療往往難以取得滿意的療效，并逐漸進展為R/R DLBCL[3]。如何減少患者的復發，提高DLBCL的近期和遠期療效，已經成為領域內的治療難題。
“CAR-T是目前最受矚目的細胞免疫療法，也是最有希望治愈腫瘤的免疫療法之一。納基奧侖賽是中國自主研發的CAR-T產品，在我們團隊牽頭開展的納基奧侖賽治療R/R B-NHL的關鍵注冊臨床試驗中，納基奧侖賽顯示出良好的療效且不良反應可耐受[6]。
“上述3例患者在我中心參加納基奧侖賽相關臨床試驗后，自CAR-T回輸至隨訪的時間均超過24個月。可以說，納基奧侖賽結束了這些患者難治的現狀，也為此類患者增加了實現“長生存“的信心。期待惠及更多血液患者；也期待有更多專家同道加入，不斷開展研究，讓納基奧侖賽為更多R/R NHL患者的人生之路保駕護航。”
合源生物CEO呂璐璐博士：
“特別感動在納基奧侖賽注射液的多個適應癥的注冊臨床研究中看到越來越多的患者獲得長期生存獲益！越來越多的納基奧侖賽注射液注冊臨床研究中的白血病患者和淋巴瘤患者在接受CAR-T治療后無病生存超過兩年，基本回歸正常生活。納基奧侖賽注射液治療成人R/R B-ALL的新藥上市申請正在國家藥監局的優先審評程序中，中國首個自主創新CD19 CAR-T產品同時也是中國白血病領域首個CAR-T產品有望年內上市。納基奧侖賽注射液治療淋巴瘤（R/R B-NHL）和兒童和青少年R/R B-ALL的注冊臨床研究正在進行中，我們將持續推進納基奧侖賽注射液適應癥拓展，為更多患者帶來新生！”
參考文獻：
1. 中國臨床腫瘤學會指南工作委員會. 中國臨床腫瘤學會淋巴瘤診療指南（2023）[M]. 北京：人民衛生出版社，2023.4.
2. 中華人民共和國國家衛生健康委員會. 淋巴瘤診療指南 (2022年版).
3. 胡亞麗.CHOP化療方案聯合造血干細胞移植在治療侵襲性非霍奇金淋巴瘤患者中的應用價值[J].罕少疾病雜志,2023,30(5):91-92.
4. 中華人民共和國國家衛生健康委員會. 彌漫性大B細胞淋巴瘤診療指南（2022版）, 2022.
5. 陳曉麗,于慧,孔祥圖等.非霍奇金淋巴瘤藥物研究進展[J].藥學進展,2022,46(06):412-426.
6. Wei Liu, Dehui Zou, et al. Poster on ASH 2022. Abstract 2009.
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合源生物創立于2018年6月，是細胞與基因創新技術驅動的新一代生物醫藥企業，深度合作國家一流院所與臨床研究中心，構建以CAR技術平臺、iPSCs技術平臺以及基因編輯技術平臺等為核心的國際化新藥研發創新體系，專注于免疫細胞治療等創新型藥物研發和商業化，致力于打造全球領先的細胞治療藥物研發、臨床轉化與商業化平臺。
公司首個核心產品CNCT19細胞注射液（Inaticabtagene Autoleucel）是具有自主知識產權的靶向CD19的CAR-T細胞治療產品，擁有全球獨特的CD19 scFv（HI19a）結構和國際領先的生產制造工藝，先后獲得國家藥品監督管理局三項新藥臨床試驗許可（IND），用于治療成人復發或難治性急性淋巴細胞白血病、治療復發或難治性侵襲性B細胞非霍奇金淋巴瘤和治療兒童和青少年復發或難治B細胞型急性淋巴細胞白血病，并獲得國家藥品監督管理局藥品審評中心“突破性治療藥物”認定和美國FDA孤兒藥資格認定（Orphan Drug Designation, ODD）。國家藥品監督管理局（NMPA）已正式受理CNCT19細胞注射液治療成人復發或難治性B細胞型急性淋巴細胞白血病的新藥上市申請（NDA）并納入優先審評，有望成為中國白血病治療領域首個上市的CAR-T產品和首個上市的全自主創新的靶向CD19 CAR-T產品。2023年3月，CNCT19細胞注射液用于治療成人r/r B-ALL IND申請也獲得美國食品藥品監督管理局（U.S.FDA）許可。
公司堅持以滿足臨床需求為導向，通過嚴格的細胞治療產品生產和質量體系，為患者打造安全、高效、可及的免疫細胞治療產品，持續打造極具擴展性的具有國際競爭力的創新管線，覆蓋血液腫瘤、實體腫瘤及自身免疫性疾病等非腫瘤疾病領域，涵蓋創新型單、多靶點產品、通用型細胞治療產品等10余種管線產品。此外，公司具有世界一流研發技術平臺，工藝開發平臺，質量控制體系以及商業化生產基地，并且已于2021年6月獲得天津市首張細胞藥物《藥品生產許可證》。公司擁有多項發明專利，入選國家科技部國家重點研發計劃項目即“科技助力經濟2020重點專項項目”。
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